Susannah Rosen, 8, menghabiskan sebagian besar masa kecilnya di rumah sakit di New York City saat dokter mendokumentasikan hilangnya kemampuannya untuk berdiri, berjalan, dan melihat secara bertahap.
Tetapi pada kunjungan bulan Oktober ini, orang tuanya berpikir untuk pertama kalinya bahwa dia akan meninggalkan rumah sakit lebih baik daripada sebelumnya. Saat itulah ahli bedah memasukkan obat ke tulang punggungnya untuk memperbaiki kesalahan genetik yang sangat langka yang telah mengganggu sistem sarafnya sejak bayi.
“Setiap kali kami pergi ke rumah sakit, itu karena sesuatu yang buruk telah terjadi,” kata ayah Susannah, Luke Rosen. “Kali ini, ada harapan untuk sesuatu yang akan menyembuhkannya.”
Susannah adalah orang pertama yang menerima obat yang dirancang untuk mengobati gangguan neurologis terkait KIF1A, atau KAND, penyakit progresif yang disebabkan oleh mutasi genetik yang hanya menyerang 400 orang di dunia. Dengan melakukan itu, gadis muda dan orang tuanya menemukan diri mereka berada di ambang pengobatan pribadi.
Sejak teknologi untuk obat genetik yang dipesan lebih dahulu memulai debutnya pada tahun 2018, sekitar dua lusin pasien telah menerima infus – menelan biaya $2 juta per pasien – untuk mengobati berbagai sindrom neurologis. Namun ratusan juta lainnya, kebanyakan anak-anak, hidup dengan penyakit genetik langka dan tidak memiliki pilihan pengobatan.
Obat Susannah, hampir dua tahun dalam pembuatan, dibayar oleh organisasi nirlaba, n-Lorem, yang bertujuan melakukan hal yang sama untuk setidaknya 1.000 pasien selama dekade berikutnya. Dengan mengumpulkan dana dan menegosiasikan diskon dan donasi dalam bentuk barang dari perusahaan bioteknologi untuk membuat obatnya, pendiri n-Lorem yakin, organisasi tersebut dapat memenuhi misinya untuk “tidak meninggalkan anak”.
Tetapi pakar penyakit langka lainnya meragukan bahwa model pendanaan berdasarkan donasi akan pernah cukup besar atau berkelanjutan untuk membantu jutaan pasien. Mereka mencari cara lain untuk mempercepat perkembangan teknologi, termasuk mencari bantuan dari bisnis nirlaba.
Kelompok yang mengembangkan terapi untuk penyakit ini juga harus bergulat dengan cara berbagi data yang berharga — dan langka —. N-Lorem telah dikritik karena tidak berjanji untuk membagikan informasi tentang pasien dan metodenya dengan cepat dan transparan, sebuah masalah yang menjadi lebih mendesak setelah seorang gadis meninggal tahun lalu akibat komplikasi dalam uji klinis peneliti lain.
“Ini adalah pertanyaan yang sangat kompleks yang telah dibuka oleh bidang ini,” kata Issi Rozen, mitra usaha di GV, sebelumnya dikenal sebagai Google Ventures, sebuah perusahaan yang telah berinvestasi di bidang ini. “Hal terburuk yang dapat saya bayangkan adalah ada teknologi yang dapat merawat anak-anak, tetapi tidak ada kerangka kerja untuk melakukan itu.”
Memotong Biaya
Orang tua Susannah pertama kali melihat ada yang salah dengan putri mereka ketika dia masih bayi dan tidak bisa menendang kakinya di bak mandi. Sebagai balita, dia menggunakan penyangga kaki untuk berdiri dan berjalan dan tiba-tiba jatuh. Ketika Susannah berusia 2 tahun, dokter menemukan bahwa dia mengalami kejang saat dia tidur.
Pada tahun 2016, orang tuanya mengetahui bahwa dia membawa kesalahan pada gen yang disebut KIF1A, yang menyebabkan KAND. Penyakit yang tidak dapat diobati, kata dokternya, akan menyebabkan keterlambatan perkembangan, kehilangan penglihatan, kejang, dan cacat fisik yang akan memburuk seiring berjalannya waktu.
“Apa yang bisa kita lakukan untuk memperbaikinya?” Tuan Rosen ingat bertanya pada Wendy Chung, dokter Susannah dan seorang dokter anak dan ahli genetika di Universitas Columbia.
Dr Chung menyarankan mereka untuk mencari pasien lain. Tuan Rosen dan istrinya, Sally Jackson, memulai sebuah yayasan pada tahun 2017, menemukan sekitar 400 pasien lain, mengumpulkan $2 juta untuk penelitian dan mulai melobi para ilmuwan untuk mengembangkan pengobatan.
Salah satu perusahaan yang disebut Mr. Rosen adalah Ionis Pharmaceuticals, yang berbasis di Carlsbad, California. Ionis menggunakan potongan materi genetik — dikenal sebagai teknologi antisense — untuk membuat obat untuk penyakit yang agak langka, yang menyerang puluhan ribu orang di Amerika Serikat. , tetapi jauh lebih umum daripada KAND.
Tahun berikutnya, Dr. Timothy Yu, ahli saraf dan peneliti genetik di Rumah Sakit Anak Boston, mengumumkan bahwa hanya dalam waktu 10 bulan dia telah mengembangkan obat antisense khusus untuk anak perempuan berusia 8 tahun bernama Mila Makovec. Obat tersebut, yang diberi nama milasen sesuai nama pasiennya, mengobati kondisi neurologis Mila yang langka, penyakit Batten.
Pendiri Ionis, Dr. Stanley Crooke, juga ingin mengobati penyakit yang sangat langka, tetapi dia yakin perusahaan tidak dapat memperoleh keuntungan dari obat yang digunakan oleh kurang dari 30 orang. Jadi pada tahun 2020, dia dan istrinya, Rosanne Crooke, memulai yayasan n-Lorem dengan dua mitra pendiri, Ionis dan Biogen, sebuah perusahaan bioteknologi di Cambridge, Mass. Sejak itu, n-Lorem telah mengumpulkan $40 juta untuk membuat obat semacam itu.
Ionis dan perusahaan lain setuju untuk menyediakan peralatan dan layanan dengan potongan harga atau gratis, termasuk pembuatan obat dan uji keamanan. Pada gilirannya, n-Lorem akan memberikan infus kepada pasien secara gratis, tanpa batas waktu.
“Mengembangkan, membuat, dan kemudian memberikannya gratis seumur hidup adalah konsep yang luar biasa, untuk populasi pasien yang paling putus asa dan paling tidak terlayani yang kami tahu,” kata Dr. Crooke.
N-Lorem sejauh ini telah mendaftarkan lebih dari 80 pasien, termasuk Susannah, untuk rencana perawatan seumur hidup ini, dan pemimpinnya berharap dapat merawat lebih banyak lagi di tahun-tahun mendatang. Crooke mengatakan bahwa diskon dan efisiensi produksi obat memotong biaya pembuatan setiap terapi individual sebanyak 40 persen. Dr. Yu di Boston Children’s membutuhkan $2 juta untuk membuat obat untuk Mila, misalnya. Tapi n-Lorem telah memangkas biaya itu menjadi rata-rata $800.000 per pasien, kata Dr. Crooke.
Butuh waktu 17 bulan bagi para ilmuwan di n-Lorem untuk membuat obat untuk mematikan kesalahan spesifik Susannah pada gen KIF1A, yang tidak dimiliki oleh pasien lain di negara ini.
Sambil menunggu, Susannah semakin sakit. Dia telah mematahkan beberapa tulang karena jatuh dan sering menggunakan kursi roda. Penglihatannya berangsur-angsur memudar. Setiap kali Tuan Rosen bepergian, dia khawatir putrinya tidak akan bisa melihat wajahnya ketika dia sampai di rumah.
Obat baru itu tidak akan menyembuhkan Susannah, orang tuanya tahu, tetapi mereka berharap itu akan meringankan kejang dan kesulitannya dalam mengendalikan motorik. Mungkin menjelang Natal, pikir mereka, dia akan bisa berjalan ke kakaknya dan memeluknya.
Pada 10 Oktober, Dr. Jennifer Bain, seorang ahli saraf anak di Rumah Sakit Anak NewYork-Presbyterian Morgan Stanley di Manhattan, menyuntikkan obat Susannah ke tulang punggungnya.
Keesokan paginya, Susannah bangun sambil tersenyum. Orang tuanya bertanya-tanya apakah obat itu sudah bekerja, meskipun mereka tahu itu tidak mungkin.
Tn. Rosen dan Ms. Jackson mengalami kejang dan jatuh setiap hari. Ahli saraf berencana untuk memeriksa kemampuan mental, aktivitas otak, dan keterampilan gerakan Susannah setiap beberapa minggu.
Susannah adalah pasien pertama yang menerima obat n-Lorem, diikuti oleh dua pasien dewasa pada bulan Oktober dan November.
Sakit Tumbuh
Beberapa ahli penyakit langka merasa skeptis bahwa satu organisasi nirlaba dapat melayani setiap pasien yang membutuhkan bantuan.
Beberapa malah mencari model bisnis yang layak yang dapat menghasilkan jutaan atau miliaran dolar dana investor. Uang dibutuhkan untuk mempercepat persaingan yang diperlukan untuk menurunkan biaya, membuktikan obat-obatan bekerja dan meyakinkan perusahaan asuransi untuk membayarnya.
Pada tahun 2021, Julia Vitarello, ibu dari Mila, ikut mendirikan EveryONE Medicines, sebuah perusahaan nirlaba di Boston yang mengeksplorasi cara membuat obat genetik khusus secara berkelanjutan.
Dan Jeff Milton, mantan ilmuwan Ionis, berharap dapat mengembangkan obat penyakit langka yang menargetkan sistem biologis yang juga terpengaruh pada penyakit yang lebih umum. Itu bisa membujuk investor untuk berinvestasi di perusahaan rintisannya, La Jolla Labs, untuk mengembangkan obat yang bisa mengobati penyakit langka dan umum, katanya.
Keduanya juga fokus pada bagaimana berbagai pakaian dapat berbagi data.
Ibu Vitarello juga mendirikan organisasi nirlaba bersama Dr. Yu, yang disebut Kolaborasi N=1, yang bertujuan agar obat-obatan pribadi lebih mudah diakses. 311 anggotanya, termasuk orang tua, pasien, investor, dan ilmuwan dari akademisi, perusahaan, dan institusi lain, telah berjanji untuk saling berbagi informasi.
“Kita berbicara tentang anak-anak yang sekarat,” kata Ms. Vitarello. Mila meninggal pada usia 10 tahun, tiga tahun setelah menerima dosis pertama obatnya yang disesuaikan. “Perusahaan, lembaga akademik, dan yayasan semuanya harus memiliki mandat untuk berbagi data sehingga kita dapat mempelajari apa yang berhasil, karena tidak etis untuk tidak melakukannya.”
Ketegangan ini meningkat sejak kematian seorang anak baru-baru ini yang menerima obat antisense khusus.
Pada 23 Oktober, Dr. Yu melaporkan pada pertemuan ilmiah bahwa dua pasiennya mengalami penumpukan cairan di otak, yang disebut hidrosefalus, setelah menerima obat untuk epilepsi parah, dan satu meninggal. Dia dan ilmuwan lain sedang mempelajari apakah obat antisense lain dapat menyebabkan masalah yang sama.
Dr. Yu mengumumkan hasilnya sebelum menerbitkannya dalam artikel jurnal peer-review, katanya, sebagian untuk menyoroti pentingnya berbagi data melalui saluran seperti N=1 Collaborative.
Crooke mengatakan bahwa n-Lorem tidak akan menyumbangkan datanya ke database Kolaborasi N=1. Organisasi tersebut telah mempresentasikan data di konferensi ilmiah, katanya, dan akan mempublikasikan data pasiennya di jurnal peer-review. Ini juga akan mengingatkan Food and Drug Administration jika terjadi kematian atau kejadian buruk yang serius.
Menurut dia, data n-Lorem tidak perlu dibandingkan dengan yang lain karena tim n-Lorem lebih ahli dalam membuat obat antisense, yang juga dikenal sebagai ASO. “Kami tidak akan menggabungkan data dari ASO kami yang dioptimalkan dengan data dari ASO yang tidak dioptimalkan,” kata Dr. Crooke.
Tetapi Dr. Yu mengatakan bahwa pernyataan Dr. Crooke bahwa obat n-Lorem lebih unggul adalah “tidak dapat dibenarkan dan mudah disangkal.” Misalnya, uji klinis menggunakan obat antisense berlisensi dari Ionis menyebabkan hidrosefalus pada pasien penyakit Huntington yang menerima dosis tertinggi.
Sekitar dua lusin pasien telah menerima obat antisense khusus sejak pengumuman Dr. Yu tentang Mila pada tahun 2018. Timnya telah merawat empat pasien lain, termasuk dua anak yang mengidap hidrosefalus.
N-Lorem berlomba membuat obat untuk pasien yang telah didaftarkannya. Organisasi tersebut berharap dapat menambah 100 hingga 150 pasien ke dalam daftarnya per tahun, mencapai sekitar 1.000 pasien dalam satu dekade.
Dr. Yu dan yang lainnya mengatakan bahwa jika mereka dapat menunjukkan bahwa obat tersebut menyelamatkan nyawa, investor mungkin akan turun tangan.
“Akhirnya, sebelum ini meledak untuk merawat lusinan keluarga per tahun, mereka harus menunjukkan bahwa itu berhasil,” kata David Corey, ahli biokimia di University of Texas Southwestern Medical Center di Dallas, yang tidak terlibat dalam penelitian tersebut. bidang antisense.
Pada 9 November, Susannah kembali ke rumah sakit untuk dosis kedua obatnya. Setelah prosedur, dia meringkuk dengan boneka di tempat tidur dan mengobrol dengan orang tuanya, terkadang menatap langsung ke mata mereka. Ini tidak biasa; masalah penglihatannya biasanya memaksanya untuk menggunakan penglihatan tepinya.
Susannah membuka tutup cangkir sippy plastik pink milik boneka dan mengulurkan cangkir itu kepada Mr. Rosen.
“Ayah, bisakah kamu mengisi ini dengan air?” dia bertanya.
Tuan Rosen menurut. Dia berpikir bahwa pidatonya baru-baru ini membaik dan terkesan dengan kemampuannya untuk memfokuskan pandangannya dengan lebih jelas.
Kurang dari sebulan kemudian, Susannah mengejutkan orang tuanya dengan berdiri sendiri untuk pertama kalinya dalam dua tahun. Setelah bangkit dari karpet ruang tamu, Susannah, dengan wajah memerah karena tenaga, berdiri tegak dan melakukan tos pada Ms. Jackson.
Susannah menerima dosis ketiga obat tersebut pada 7 Desember. Dengan empat bulan tersisa dalam uji coba, Tn. Rosen dan Ms. Jackson merasa sangat optimis.
“Tidak mudah menjadi Susannah karena tidak ada peta jalan,” kata Mr. Rosen. “Dia menciptakannya.”